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Jul 09, 2023

DprE2 est une cible moléculaire de l'anti

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 3828 (2023) Citer cet article 1673 Accès 13 Détails Altmetric Metrics Mycobacterium tuberculosis est l'une des principales causes mondiales de décès dues à

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 3828 (2023) Citer cet article

1673 Accès

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Mycobacterium tuberculosis est l’une des principales causes mondiales de décès dus à un seul agent infectieux. Le prétomanide et le délamanide sont de nouveaux agents antituberculeux qui ont progressé dans le processus de découverte de médicaments. Ces composés sont des nitroimidazoles bicycliques qui agissent comme des promédicaments, nécessitant une activation par une enzyme mycobactérienne ; cependant, les mécanismes d’action précis du ou des métabolites actifs ne sont pas clairs. Ici, nous identifions une cible moléculaire du prétomanide et du délamanide activés : la sous-unité DprE2 de la décaprénylphosphoribose-2'-épimérase, une enzyme nécessaire à la synthèse de l'arabinogalactane de la paroi cellulaire. Nous fournissons également la preuve d'un adduit NAD en tant que métabolite actif du prétomanide. Nos résultats mettent en évidence DprE2 en tant que cible antimycobactérienne potentielle et constituent une base pour l'exploration future des métabolites actifs et le développement clinique du prétomanide et du délamanide.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent causal de la tuberculose (TB), est classé comme la principale cause de décès dû à un seul agent infectieux depuis 2014. Bien qu'il ait été remplacé plus récemment par le COVID-19, qui a également eu un impact sur le diagnostic et la notification des cas, en 2021, on estime que 10,6 millions de personnes ont développé une tuberculose active, avec 1,6 million de décès associés, ce qui illustre le fardeau mondial de la tuberculose1,2. Malgré une réduction progressive du taux de mortalité au cours des dernières années, les souches de Mtb multirésistantes (MDR) et ultrarésistantes (XDR) continuent de menacer l'efficacité de la stratégie de traitement actuelle, exigeant l'introduction urgente de nouveaux agents chimiothérapeutiques et de nouveaux schémas thérapeutiques. . Actuellement, 26 médicaments antituberculeux font l'objet d'essais cliniques de phase I, II et III et de programmes d'association visant à traiter efficacement les formes de tuberculose pharmacosensibles, multirésistantes et latentes. Ces médicaments comprennent 17 nouveaux composés, 6 médicaments réutilisés et 3 qui ont obtenu l'approbation réglementaire et sont utilisés dans une population sélectionnée de patients atteints de tuberculose multirésistante2. Deux de ces composés approuvés sont les 4-nitroimidazoles bicycliques, le prétomanide (PA-824 ; Global Alliance for TB Drug Discovery) et le delamanide (OPC-67683, Deltyba ; Otsuka Pharmaceutical Company) (Fig. 1a), qui ont terminé les études cliniques de phase III. essais de thérapie combinée avec des résultats positifs3,4. Par conséquent, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé l’utilisation du prétomanide en association avec le linézolide et la bédaquiline dans le traitement d’infections tuberculeuses spécifiques5. En plus de leur puissante activité contre les isolats cliniques MDR, le prétomanide et le délamanide sont actifs contre le TB6,7 non réplicatif, élargissant ainsi leur potentiel thérapeutique.

a Structures du prétomanide et du délamanide. Le groupe nitro commun est surligné en rouge. b Mécanisme d’activation pro-médicament avec cycle redox F420. Fgd1 catalyse l'oxydation du glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconolactone, générant du F420-H2. Cette co-enzyme est ensuite oxydée par Ddn lors de la réduction des promédicaments prétomanide ou délamanide en formes actives, régénérant le F420. DprE1 catalyse l'oxydation du DPR (décaprénylphosphoryl-D-ribose) en un céto-intermédiaire, DPX (décaprénylphosphoryl-2-cétoribose), qui est ensuite réduit par DprE2, générant du DPA (décaprénylphosphoryl-D-arabinose). Les promédicaments activés inhibent la réduction du DPX catalysée par DprE2. Le groupe R représente le fragment décaprényle (C50).

Malgré l’utilisation du prétomanide et du délamanide dans des essais cliniques depuis plus d’une décennie, leur(s) cible(s) moléculaire(s) précise(s) sont restées insaisissables. Il est établi depuis longtemps que le prétomanide et le délamanide sont des promédicaments, nécessitant une activation par la nitroréductase dépendante de la déazaflavine F420, Ddn8 (Fig. 1b), exprimée uniquement dans les cellules mycobactériennes et non dans l'hôte9. Les isolats résistants générés en clinique et en laboratoire présentent des mutations soit dans Ddn, soit dans l'un des cinq autres gènes, qui sont tous essentiels à l'activation des promédicaments : fbiA, fbiB, fbiC, fbiD ou fgd110,11,12. FbiA, FbiB et FbiC sont impliqués dans la synthèse de F420 et Fgd1 est une glucose-6-phosphate déshydrogénase dépendante de F420 qui régénère la forme réduite du cofacteur F420 pour des cycles ultérieurs avec Ddn10 (Fig. 1b). Les mutations de la cible moléculaire n’ont pas été documentées, ce qui a empêché les progrès dans la validation des cibles qui continuent d’être explorés.