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Jul 23, 2023

Conception, synthèse et études in silico de la quinoléine

Scientific Reports volume 12, Numéro d'article : 14019 (2022) Citer cet article 1857 Accès à 10 citations Détails des mesures Dans cette étude, 18 nouveaux dérivés de benzo[d]imidazole à base de quinoléine ont été

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 14019 (2022) Citer cet article

1857 Accès

10 citations

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Dans cette étude, 18 nouveaux dérivés de benzo[d]imidazole à base de quinoléine ont été synthétisés et criblés pour leur potentiel inhibiteur de l'α-glucosidase. Tous les composés de la série, à l'exception du 9q, ont montré une inhibition significative de l'α-glucosidase avec des valeurs IC50 comprises entre 3,2 ± 0,3 et 185,0 ± 0,3 µM, par rapport au médicament standard, l'acarbose (IC50 = 750,0 ± 5,0 µM). Une étude cinétique a indiqué que le composé 9d, en tant que dérivé le plus puissant contre l'α-glucosidase, était un inhibiteur de type compétitif. En outre, l’étude d’amarrage moléculaire a révélé les interactions de liaison efficaces du 9d avec le site actif de l’enzyme α-glucosidase. Les résultats indiquent que les composés conçus ont le potentiel d’être étudiés plus en détail en tant que nouveaux agents antidiabétiques.

Le diabète sucré (DM) est une maladie métabolique chronique caractérisée par une hyperglycémie, accompagnée d'un trouble du métabolisme des glucides, des graisses et des protéines dans l'organisme1. Le diabète est connu comme une menace importante pour la santé publique avec environ 450 millions de cas dans le monde en 2019. Ce nombre devrait atteindre 700 millions d'ici 2045 dans le monde, confirmant que des mesures supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine2,3. Le diabète à long terme peut augmenter le risque de diverses complications de santé, notamment la cécité, l'insuffisance rénale, l'amputation du pied, ainsi que les maladies cardiovasculaires, rétinopathies et rénales4. Le diabète sucré de type 2 (DT2), avec environ 90 % de tous les cas, est classé comme un sous-type majeur de diabète. Il a été considéré que le contrôle glycémique pourrait être une prévention et un traitement efficaces du DT25,6,7.

L'α-glucosidase (EC 3.2.1.20) est une enzyme hydrolase catalytique présente sur la bordure en brosse de l'intestin grêle qui hydrolyse les oligosaccharides, les trisaccharides et les disaccharides en glucose et autres monosaccharides à leurs extrémités non réductrices7,8,9,10. Les monosaccharides produits, en particulier le glucose, pénètrent dans la circulation sanguine, entraînant une hyperglycémie postprandiale provoquant ainsi le diabète11,12,13. Par conséquent, l’inhibition de l’α-glucosidase pourrait réduire la digestion des glucides, retarder l’absorption du glucose et, par conséquent, diminuer la glycémie14,15. L’enzyme α-glucosidase peut être inhibée par l’acarbose, le voglibose et le miglitol avec une efficacité sous-optimale16. En outre, l'administration à long terme de l'inhibiteur mentionné peut provoquer plusieurs effets secondaires, tels que des douleurs abdominales, de la diarrhée et des flatulences. En conséquence, il est absolument nécessaire de disposer d’inhibiteurs efficaces ciblant l’α-glucosidase17,18,19.

Au cours des dernières décennies, différentes petites molécules synthétiques, notamment le benzo[d]imidazole20, l’isatine21, le benzo[b]thiophène22, la pyrimidine23, la xanthone24, le chromene6, l’azole18,25 contre l’α-glucosidase, ont attiré une attention croissante.

Concernant les propriétés antidiabétiques prometteuses de l'échafaudage hétérocyclique de quinolone et du fragment benzo[d]imidazole, dans cette étude, la nouvelle série de benzo[d]imidazole à base de quinoléine portant différents dérivés de l'acétamide a été synthétisée et évaluée pour son potentiel d'inhibition contre le Enzyme α-glucosidase. En outre, des études d'amarrage cinétiques et moléculaires du composé le plus puissant ont été réalisées pour évaluer leur schéma d'inhibition contre l'α-glucosidase.

Au cours des dernières années, plusieurs inhibiteurs de l'α-glucosidase non sucrés ont été identifiés. Le criblage aléatoire de la bibliothèque interne a abouti à l'introduction du composé A (Fig. 1) portant un fragment benzo [d] imidazole avec une bonne activité contre l'α-glucosidase . L'optimisation structurelle ultérieure de A a abouti à une série de nouveaux dérivés de 2-phényl-1H-benzo[d]imidazole (composés B et C) avec des valeurs IC50 comprises entre 0,71 et > 100 µM par rapport à l'acarbose en tant que composé contrôle positif avec une valeur IC50 de 258,53 ± 1,27 µM. Une étude préliminaire des relations structure-activité (SAR) a révélé que le noyau benzo[d]imidazole jouait un rôle clé dans l'inhibition de l'activité de l'α-glucosidase17.