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Jul 11, 2023

Conception, synthèse et évaluation des activités anticancéreuses de nouveaux dérivés de catalpol modifiés par le pyrazole

Scientific Reports volume 13, Numéro d'article : 7756 (2023) Citer cet article 698 Accès aux détails des mesures Le Catalpol, un produit naturel présent principalement dans de nombreuses médecines traditionnelles chinoises, est un

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7756 (2023) Citer cet article

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Le Catalpol, un produit naturel présent principalement dans de nombreuses médecines traditionnelles chinoises, est un composé iridoïde ayant des effets neuroprotecteurs, anti-inflammatoires, cholérétiques, hypoglycémiques et anticancéreux complets. Cependant, le catalpol présente certains inconvénients, tels qu'une demi-vie in vivo courte, une faible pharmacobilité, une efficacité de liaison avare aux protéines cibles, etc. Il est nécessaire de procéder à des modifications et à des optimisations structurelles qui améliorent ses performances dans le traitement des maladies et les applications cliniques. Il a été rapporté que les composés pyrazole ont d'excellentes activités anticancéreuses. Sur la base des recherches antérieures de notre groupe de recherche sur les iridoïdes et les activités anticancéreuses du catalpol et du pyrazole, une série de composés de catalpol modifiés par le pyrazole ont été synthétisés selon le principe d'une combinaison de médicaments pour servir d'inhibiteurs potentiels du cancer. Ces dérivés sont caractérisés par RMN 1H, RMN 13C et HRMS. L'efficacité des activités anti-cancer de l'œsophage et anti-cancer du pancréas a été évaluée par le test MTT sur deux cellules cancéreuses de l'œsophage Eca-109 et EC-9706, et deux cellules cancéreuses du pancréas PANC-1, BxPC-3 et la lignée cellulaire pancréatique normale HPDE6. -C7, qui a montré que le composé 3e avait une forte activité inhibitrice contre les cellules cancéreuses de l'œsophage, fournissant ainsi une base théorique pour la découverte de médicaments contenant du catalpol.

Le cancer est une maladie potentiellement mortelle et reste un problème de santé majeur dans le monde, qui est la deuxième maladie la plus répandue après les maladies cardiovasculaires1. Le cancer de l'œsophage2,3,4 et le cancer du pancréas5 sont les cancers les plus courants du tractus digestif et gastro-intestinal. Les médicaments de chimiothérapie conventionnels jouent un rôle par leur toxicité cellulaire. En raison de l'incapacité d'identifier avec précision les cellules cancéreuses et de produire un large éventail d'effets cytotoxiques, certains patients présentent des effets toxiques et secondaires évidents avec la prolongation de la durée du traitement, et certains produisent même une résistance aux médicaments. Ces effets toxiques et secondaires limitent le traitement du cancer. Par conséquent, le développement de médicaments anticancéreux sûrs, peu toxiques et efficaces est devenu la priorité des chercheurs en médicaments.

Il s’agit d’une bibliothèque de composés essentielle pour le développement de divers nouveaux médicaments structuraux issus de la médecine chinoise. Le catalpol est un ingrédient actif important de la médecine chinoise, qui a des effets inhibiteurs importants sur le cancer du sein6, le cancer gastrique7, le cancer du poumon8 et le cancer colorectal9. En raison de la complexité de la structure moléculaire du catalpol, de sa faible intensité d’activité et de sa faible capacité à former des médicaments, il est nécessaire de modifier la structure du catalpol10. La structure chimique du catalpol a été représentée sur la figure 1.

Structure chimique du catalpol.

De nombreux composés hétérocycliques ont attiré l'attention des chimistes médicinaux en raison de leurs activités anticancéreuses, et l'introduction de groupes hétérocycliques dans divers produits naturels peut améliorer leur activité biologique11,12,13,14. Le motif pyrazole a reçu une grande attention en raison de ses utilités pharmacologiques variées15,16, il apparaît comme un échafaudage pharmacophore utile dans la synthèse d'agents anticancéreux puissants17. Par exemple, le Ruxolitinib et le Crizotinib sont deux exemples de médicaments anticancéreux à base de pyrazole actuellement disponibles sur le marché (Fig. 2) 18.

Médicaments anticancéreux à base de pyrazole.

Sur la base des recherches antérieures de notre groupe de recherche sur les iridoïdes et de l'activité anticancéreuse du catalpol et du pyrazole, une série de composés de catalpol modifiés par le pyrazole ont été synthétisés selon le principe de la combinaison de médicaments (Fig. 3). Différents substituants ont été introduits sur le groupe pyrazole afin d'obtenir des dérivés du catalpol ayant des activités anticancéreuses.

Conception de dérivés de catalpol modifiés par le pyrazole.

Le Catalpol est un composé polyhydroxyle dans lequel la réactivité des groupes hydroxyles à différentes positions varie, il est donc difficile de modifier sélectivement des groupes hydroxyles spécifiques à une position particulière. Lors de la conception de la voie de synthèse du composé cible, les caractéristiques multifonctionnelles du catalpol doivent être prises en compte et des conditions de réaction appropriées doivent être sélectionnées à chaque étape de la synthèse pour éviter d'endommager la structure mère du catalpol. Dans la structure du catalpol, la liaison glycosidique était facilement détruite par hydrolyse enzymatique, hydrolyse acide et dégradation alcaline, et les époxydes peuvent également subir des réactions d'ouverture de cycle avec des acides et des bases fortes. De plus, le groupe fonctionnel de la liaison éther cycloalcène dans le catalpol est extrêmement actif et il est sujet à une réaction d'addition, une réaction d'oxydation, une réaction de polymérisation et la réaction d'addition de doubles liaisons carbone-carbone et d'halogènes peut également se produire dans des conditions acides.