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Jun 20, 2023

Décoder un mécanisme énigmatique de résistance au métronidazole parmi les fluoroquinolones disséminées à l'échelle mondiale

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4130 (2023) Citer cet article 1420 Accès 19 Détails d'Altmetric Metrics De graves épidémies et des décès ont été liés à l'émergence et à l'épidémie mondiale.

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4130 (2023) Citer cet article

1420 Accès

19 Altmétrique

Détails des métriques

De graves épidémies et des décès ont été liés à l’émergence et à la propagation mondiale de Clostridioides difficile résistant aux fluoroquinolones au cours des deux dernières décennies. Dans le même temps, le métronidazole, un antibiotique contenant du nitro, a montré une efficacité clinique décroissante dans le traitement de l'infection à C. difficile (CDI). La plupart des C. difficile résistants au métronidazole présentent un phénotype de résistance inhabituel qui ne peut être détecté que dans des tests de sensibilité utilisant un hème moléculairement intact. Ici, nous décrivons le mécanisme sous-jacent à ce trait. Nous constatons que la plupart des souches de C. difficile résistantes au métronidazole portent une mutation T vers G (que nous appelons PnimBG) dans le promoteur du gène nimB, entraînant une transcription constitutive. La désactivation ou la suppression de nimB élimine la résistance au métronidazole. NimB est apparenté aux protéines Nim connues pour conférer une résistance aux nitroimidazoles. Nous montrons que NimB est une enzyme flavine hème-dépendante qui dégrade les nitroimidazoles en amines dépourvues d'activité antimicrobienne. De plus, l'apparition de la mutation PnimBG est associée à une substitution Thr82Ile dans l'ADN gyrase qui confère une résistance aux fluoroquinolones dans les souches épidémiques. Nos résultats suggèrent que la pandémie de C. difficile résistant aux fluoroquinolones survenue au cours des dernières décennies a également été caractérisée par une résistance généralisée au métronidazole.

L'infection à Clostridioides difficile (ICD), l'une des principales causes de diarrhée nosocomiale, a attiré l'attention internationale en raison de l'aggravation des résultats cliniques résultant de la propagation mondiale des souches épidémiques du ribotype PCR (RT) 0271,2,3 ; RT027 appartient au clade phylogénétique 2 (les données supplémentaires 1 montrent la relation entre le ribotype et les classifications phylogénétiques basées sur les génomes des souches ; dans cette étude, les souches sont classées en fonction de leur ribotype et/ou clade phylogénétique, sauf indication contraire)4,5. Ces souches ont provoqué des épidémies d'ICD en Amérique du Nord, au Royaume-Uni, en Europe et en Amérique latine, avec une incidence accrue de maladies graves, de morbidité et de mortalité1,2,6. Ces épidémies mondiales délimitent également l’ère pandémique du CDI3. À cette époque, le métronidazole et la vancomycine étaient les deux principaux antibiotiques utilisés pour traiter l'ICD, jusqu'à ce que la fidaxomicine soit approuvée par la FDA en 2011. Cependant, en raison d'une efficacité décroissante, le métronidazole n'est plus recommandé comme médicament de première intention pour l'ICD chez l'adulte dans la version mise à jour. Lignes directrices IDSA/SHEA et ESCMID CDI7,8. Cela représente un changement significatif dans le paradigme de traitement de l'ICD9,10,11,12, le métronidazole étant réservé comme traitement intraveineux en association avec la vancomycine pour l'ICD fulminante7,8. Ces changements dans les traitements contre l'ICD, dus à la baisse de l'efficacité du métronidazole, justifient l'élucidation des facteurs génétiques microbiens affectant ce médicament et l'épidémiologie mondiale de l'ICD. Les déterminants génétiques microbiens de la résistance au métronidazole sont mal compris.

Le métronidazole a été établi comme antibiotique pour le traitement de l'ICD à la suite d'essais cliniques menés dans les années 1980 et 1990, au cours desquels il a non seulement montré des taux de réussite clinique comparables à ceux de la vancomycine, mais était également beaucoup moins coûteux13,14. Cependant, au cours des deux dernières décennies, il est devenu moins efficace que la vancomycine15,16. Cela a été initialement constaté dans un essai clinique randomisé mené entre 1994 et 2002, dans lequel le métronidazole a démontré un taux de guérison de 84 %, contre 97 % avec la vancomycine15. Dans une deuxième étude clinique menée entre 2005 et 2007, la vancomycine a montré des taux de guérison supérieurs au métronidazole, 81,1 % contre 72,7 %16. Ces deux études révèlent que le métronidazole est devenu moins efficace en période épidémique. En effet, les échecs du traitement au métronidazole au Québec ont plus que doublé, passant de 9,6 % en 1991-2002 à 25,7 % en 2003-200417, qui est également la région qui a signalé la première éclosion de l'épidémie RT0272. Les raisons de l’utilité clinique réduite du métronidazole restent un mystère de longue date. Une possibilité est que l'utilisation accrue du métronidazole en réponse à l'augmentation des taux d'ICD ait imposé des pressions de sélection qui ont permis l'émergence et la dissémination de C. difficile résistant aux médicaments.