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Dynamique 18F

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 7974 (2022) Citer cet article 3469 Accès 5 Citations 356 Détails d'Altmetric Metrics Le prétomanide est un antimicrobien nitroimidazole actif contre

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 7974 (2022) Citer cet article

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Le prétomanide est un antimicrobien nitroimidazole actif contre Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments et approuvé en association avec la bédaquiline et le linézolide (BPaL) pour traiter la tuberculose pulmonaire (TB) multirésistante (MDR). Cependant, la pénétration de ces antibiotiques dans le système nerveux central (SNC) et l’efficacité du régime BPaL contre la méningite tuberculeuse ne sont pas bien établies. Il est important de noter qu’il existe un manque de traitements efficaces contre la méningite tuberculeuse due aux souches MDR, ce qui entraîne une mortalité élevée. Nous avons développé de nouvelles méthodes pour synthétiser le 18F-prétomanide (chimiquement identique à l'antibiotique) et réalisé une imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) inter-espèces pour mesurer de manière non invasive les profils concentration-temps du prétomanide. La TEP dynamique dans des modèles de méningite tuberculeuse chez la souris et le lapin démontre une excellente pénétration du prétomanide dans le SNC, mais les niveaux de liquide céphalo-rachidien (LCR) ne sont pas en corrélation avec ceux du parenchyme cérébral. L'activité bactéricide du régime BPaL dans le modèle murin de méningite tuberculeuse est nettement inférieure à celle du régime antituberculeux standard, probablement en raison de la pénétration limitée de la bédaquiline et du linézolide dans le parenchyme cérébral. Enfin, la première TEP dynamique au 18F-prétomanide chez l'humain chez six volontaires sains démontre une excellente pénétration du prétomanide dans le SNC, avec des niveaux significativement plus élevés dans le parenchyme cérébral que dans le LCR. Ces données ont des implications importantes pour le développement de nouveaux traitements antibiotiques contre la méningite tuberculeuse.

La tuberculose (TB) reste l’une des principales causes de mortalité causée par un seul agent infectieux1 et la méningite tuberculeuse est la forme extrapulmonaire la plus dévastatrice, en particulier chez les jeunes et les immunodéprimés2,3,4. La tuberculose multirésistante (MDR), causée par Mycobacterium tuberculosis résistant aux antibiotiques de première intention (c'est-à-dire l'isoniazide et la rifampicine), est en augmentation. La méningite tuberculeuse due aux souches MDR est associée à une mortalité élevée5,6,7, et la résistance aux médicaments est un prédicteur indépendant de décès8. Dans une récente étude de cohorte rétrospective portant sur 237 patients atteints de méningite tuberculeuse, la mortalité était significativement plus élevée chez les patients atteints d'une maladie pharmacorésistante (67 %) que chez les patients sensibles aux médicaments (24 %, P < 0,001)9. De plus, la mortalité était significativement plus élevée (rapport de risque ajusté de 7,2) chez les patients atteints de méningite tuberculeuse résistante aux médicaments après 90 jours de début de traitement (P < 0,001). De nouveaux médicaments et des traitements plus efficaces contre la tuberculose multirésistante sont donc nécessaires de toute urgence pour lutter contre cette menace pour la santé publique. Le prétomanide (anciennement PA-824) est une petite molécule appartenant à la classe des agents antimicrobiens nitroimidazole, approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2019 pour le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante, en association avec la bédaquiline et le linézolide (BPaL). - bédaquiline, prétomanide, linézolide)10. Le prétomanide est actif contre M. tuberculosis réplicatif et non réplicatif, ce qui contribue à son excellente activité bactéricide11,12,13,14.

À quelques exceptions près, les recommandations posologiques actuelles en matière d’antibiotiques sont basées sur les concentrations plasmatiques, sans information sur les concentrations du médicament au site de l’infection. Étant donné que des niveaux inappropriés d'antibiotiques dans les tissus cibles peuvent conduire à la sélection d'organismes résistants, à une toxicité ou à des lésions d'organes, et finalement à un échec du traitement, un nombre croissant d'études et la FDA américaine soutiennent de plus en plus la mesure des concentrations d'antibiotiques dans les tissus infectés15. Par conséquent, nous avons développé des technologies cliniquement traduisibles basées sur la tomographie par émission de positons (TEP) pour des mesures in situ non invasives, simultanées et impartiales à plusieurs compartiments des courbes de concentration d'antibiotiques en fonction du temps chez les animaux et les humains16,17,18. Dans cette étude, nous rapportons le développement du 18F-prétomanide en tant qu'outil d'imagerie moléculaire pour évaluer de manière non invasive la biodistribution des médicaments dans le corps entier (Fig. 1) en utilisant des études animales détaillées sur des modèles de souris et de lapins de méningite tuberculeuse17,19,20. En bref, les animaux infectés subissent une TEP/tomodensitométrie (TDM) dynamique avec du 18F-prétomanide pour obtenir des courbes temps-activité (TAC) et des aires sous la courbe (AUC) en quantifiant le signal TEP en volumes d'intérêt (VOI). L'autoradiographie et l'histologie post-mortem sont également réalisées sur tous les modèles animaux. Compte tenu du potentiel inconnu des schémas thérapeutiques contenant du prétomanide pour la méningite tuberculeuse, le schéma thérapeutique bédaquiline (B), prétomanide (P) et linézolide (L) est testé sur un modèle murin de méningite tuberculeuse20. La spectrométrie de masse et les techniques de microbiologie traditionnelles sont utilisées pour évaluer les niveaux de médicaments intraparenchymateux et l'efficacité bactéricide (charge bactérienne quantifiée avec des unités formant colonies [UFC]) longitudinalement. La radiosynthèse du 18F-prétomanide selon les bonnes pratiques de fabrication (cGMP) actuelles facilite la traduction chez l'homme, et les premières études TEP dynamiques sur le 18F-prétomanide chez l'homme sont réalisées conformément aux directives de la FDA américaine.

98%. While this method allowed the radiosynthesis of 18F-pretomanid for animal studies, the use of dichloroethane precluded its clinical translation. Therefore, we tested alternative reaction solvents to translate the synthesis of 18F-pretomanid under cGMP conditions which unfortunately significantly reduced RCY. However, automated cGMP synthesis of 18F-pretomanid was successful under microwave irradiation at 100 watts for 10 min (reaching 120 °C) in dimethylformamide in the absence of silver salts, despite previous reports that catalyst-free thermal activation had been unsuccessful for the preparation of 18F-labeled aryl-OCF3 compounds. Under these conditions, 18F-pretomanid was obtained in 5.7 ± 0.3% n.d.c. yield and a specific activity of 68 ± 2 GBq/µmol. HPLC analysis showed ≥95% radiochemical purity and a single peak corresponding to the 19F-reference pretomanid in the UV chromatogram (Fig. S3)./p>90%) in mouse, rabbit, and human serum at 37 °C for three hours. Defluorination was not observed. Pretomanid is known to be highly protein bound (~86%) in human plasma22. When incubated with mouse, rabbit, and human serum at 37 °C, the protein binding level of 18F-pretomanid was 75–77% in healthy human, 78–80% in healthy rabbit, 80–83% in M. tuberculosis-infected rabbit, 75–80% in healthy mouse, and 74–78% in M. tuberculosis-infected mouse sera (Table S1). Overall, 18F-pretomanid had similar protein binding (74–83%) to unlabeled pretomanid, and no significant differences were found between species over time. 18F-Pretomanid experimental LogD7.4, which represents its distribution coefficient at physiological pH, was 1.9 ± 0.1, which is only a 0.4 Log decrease when compared to unlabeled pretomanid23. Thus, 18F-labeled and unlabeled pretomanid are expected to have similar tissue partitioning. Whole-body biodistribution of 18F-pretomanid was measured in mice with experimentally-induced pulmonary TB utilizing PET/CT and gamma counting (Fig. S4). Upon intravenous injection, 18F-pretomanid rapidly distributed to all major organs, which was also confirmed by post-mortem biodistribution quantification by gamma-counting (Fig. S4a, b). The activity in the bone was low and did not substantially increase over time which indicates that defluorination did not occur in vivo (Fig. S4c). Similar to the parent drug, 18F-pretomanid underwent both renal and hepatobiliary excretion (Fig. S4d). Low uptake was observed in muscle and high uptake was found in brown adipose tissue (BAT), which cleared within hours (Fig. S4e). Spatial distribution with ex vivo autoradiography in the mouse model of pulmonary TB showed reduced uptake of 18F-pretomanid in lung lesions compared to unaffected lung (Fig. S4f). The upper-body biodistribution of 18F-pretomanid was also measured in rabbits showing similar findings as in mice (Fig. S5)./p>1]. However, in vivo 3D PET/CT and 2D ex vivo autoradiography in the mouse model of TB meningitis showed reduced uptake of 18F-pretomanid with filling defects at the center of the brain lesion (visible in live animals with 18F-FDG PET/CT and ex vivo histopathology, respectively) (Fig. 3a, b). AUC ratio (brain/plasma) was 1.35 (median; IQR, 0.81–1.52) in brain lesions and 1.56 (median; IQR, 1.22–1.69) in unaffected brain regions (Fig. 3c, d). Similar findings were noted in a rabbit model of TB meningitis (Fig. 3e–h), with median AUC ratio (brain/plasma) of 1.87 (IQR, 1.66–4.63) into brain lesions and 2.75 (IQR, 1.64–5.73) into the unaffected brain./p>1.5) at the start of treatment (and remained high (>1) after two weeks of treatment (Fig. 4e). Brain parenchymal and CSF drug and metabolite levels were also measured by mass spectrometry, which demonstrated discordant penetration into the brain parenchyma and CSF compartments (P = 0.002, Fig. 4f–h and Table S3). While linezolid levels were higher in the CSF compared to the brain parenchyma, both pretomanid and bedaquiline levels were higher in the brain parenchyma compared to the CSF. Bedaquiline rapidly undergoes N-demethylation in vivo to form a metabolite (M2), which is also active against M. tuberculosis. We found that M2 levels (albeit still low) were higher in the brain parenchyma than the parent drug (Table S3)./p>1 (Fig. 5 and Fig. S8). Additionally, and similar to the findings in the animal models, 18F-pretomanid exposures were compartmentalized with significantly lower penetration noted in the CSF (ventricles), compared to the brain parenchyma (Fig. 5; P = 0.018)./p>1] even after initiation of treatment with dexamethasone-containing regimens, which decreases BBB permeability./p>95%) using cGMP by the Johns Hopkins PET Radiotracer Center. Written informed consent was obtained from all healthy volunteers and deidentified images were analyzed. All subjects had a physical exam by a trained physician and screening laboratory tests before imaging to confirm eligibility. Each subject received an intravenous bolus of 359.52 ± 2.79 MBq of 18F-pretomanid followed by dynamic PET utilizing a multi-bed protocol immediately after tracer injection (0–60 min) and 180 min after tracer injection (180–210 min) using Siemens Biograph mCT 128-slice scanner. All subjects were assessed for adverse events immediately after the completion of the imaging studies and via a follow up telephone interview at 20–25 days after the imaging studies. A trained radiologist also evaluated the CT images for all subjects to assess for any anatomic abnormalities./p>